- そもそも 肺炎の進展形式による分類 09/28/25
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経気道的感染性肺炎は、肺胞性肺炎と気管支肺炎とに大別される。
肺胞性肺炎は、
起炎病原体が経気道的に肺胞へ到達し、炎症性浮腫により肺胞腔内に大量の滲出液が産生されることで生じる。滲出液は肺胞間側副路を介して拡大し、非区域性の分布を示す。１つの肺葉全体に広がったものを、特に大葉性肺炎と呼ぶ。単純X線写真で、内部に気管支透過像を伴う均一で境界明瞭な浸潤影（滲出液が肺胞腔内に充満した領域）と、その周囲のすりガラス影（滲出液が乏しい領域）が特徴的である。
起炎病原体としては、肺炎球菌、肺炎桿菌が多い。気管支肺炎は、
起炎病原体が経気道的に吸引された後、細気管支の気道粘膜が傷害され、周囲の肺胞領域に炎症細胞が広がることで生じる。滲出液は少ないため、細気管支周囲に病変が限局し、区域性や小葉性の分布を示す。単純X線写真では、多発性、斑状の陰影がみられる。
起炎病原体としては、マイコプラズマ、インフルエンザ桿菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌などが多い。マイコプラズマでは、線毛を有する気道上皮への親和性が高く、終末細気管支までの気管支や、気道周囲の肺胞（気管支側枝領域）に炎症をきたす。気管支壁肥厚及び小葉中心性のすりガラス影、粒状影、それらが融合した小葉大の陰影がみられることが多い。若年者では浸潤影が優位な肺胞性肺炎パターンを示すこともある。
レジオネラ肺炎は、初期には気管支肺炎パターンを呈するが、急速に多葉性・両側性へ拡大し、肺胞性肺炎に移行する。「日本医師会雑誌 第153巻・特別号（1）画像検査を使いこなす」より
- 小児びまん性汎細気管支炎 09/28/25
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びまん性汎細気管支炎（DPB）は、細気管支炎と慢性副鼻腔炎を特徴とする両肺の特発性慢性炎症性肺疾患である。咳嗽、痰、呼吸困難、慢性副鼻腔炎を臨床的特徴とする。DPBの平均発症年齢は40歳であるが、小児での報告は稀であり、喘息と誤診されることが多い。未治療のDPBは気管支拡張症や呼吸不全を引き起こす可能性がある。マクロライド系抗生物質による長期治療（6ヶ月以上〜5年以上）はDPBの生存率を有意に改善する。そのため、特に小児においてはDPBの早期診断が極めて重要である。
＜DPBの診断基準＞
主要基準（1：持続性の咳嗽、痰、労作時呼吸困難、2：再発性慢性副鼻腔炎の既往、3：胸部単純X線写真における両側びまん性小結節影、または胸部CT画像における小葉中心性結節影）
副基準（1：粗い断続性ラ音、ときに喘鳴、類鼾音、またはスウォーク音、2：1秒量／努力肺活量＜70%かつ酸素分圧＜80 mmHg、3：寒冷凝集素価≧64）のうち少なくとも2つを満たすこと。DPBの発症機序は未だ不明である。日本では、HLA-B54などの特定のHLAハプロタイプがDPBの発症と関連している。緑膿菌はDPB患者の持続的な気道炎症および気道の構造的損傷を引き起こす可能性がある。
小児におけるDPBはまれであるが、喘息では非典型的な鳴き声のような聴診音と膿性痰の存在がDPBと喘息の鑑別に有用であったと報告されている。スクワーク（squawk）は、聴診で普段聞き慣れない異常肺音であり、過敏性肺炎、肺炎、間質性肺疾患で報告されている短い高音の吸気時の喘鳴である。適切な聴診と膿性痰の病歴聴取によって正しい診断と治療に結びつくことになった。
- びまん性汎細気管支炎と気管支喘息の併存移行形 09/28/25
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びまん性汎細気管支炎（DPB）は、呼吸細気管支をびまん性に侵す慢性炎症性疾患である。DPBではTh1細胞誘導性の炎症細胞である好中球が重要な役割を果たしている。低用量マクロライド療法は、気道における閉塞性病変と粘液繊毛輸送の両方に好ましい影響を与え、臨床症状およびびまん性顆粒陰影や肺機能テストを劇的に改善させることが知られている。
一方、喘息は典型的にはTh2細胞誘導性の炎症性疾患として説明され、好酸球が炎症を起こした気道において中心的な役割を果たしており、その気道炎症はコルチコステロイドで治療される。このように両疾患の気道炎症の特徴は対照的である。湿性咳嗽、喘鳴、息切れ、胸部圧迫感などの典型的な症状はDPBと喘息の両方に共通するため、DPB患者はしばしば喘息と誤診される。DPBは主に東アジア諸国に発生し、これらの国ではDPB患者がしばしば誤診され、重症喘息として治療される。重症喘息の臨床症状を呈していたDPB患者がマクロライドで良好に管理されていたことが報告されている。ICS/LABAに反応しない重症喘息患者では、DPBを考慮すべきである。
気道においてTh1とTh2という2つの異なるタイプの免疫応答の共存はまれだと想定されやすいが、稀ではあるもののDPBと喘息の併存症例が報告されている。症例では、気道内に好中球性炎症と好酸球性炎症が共存し、低用量マクロライド療法の介入によって相互に変化していた。このように、DPB と喘息が共存する場合、Th1/Th2 免疫応答のバランスが治療介入によって相互に変化する可能性がある。低用量マクロライドによる治療は、Th2サイトカインの有意な増加とFeNO増加をもたらし、同時にTh1サイトカインの有意な減少と好中球性気道炎症の減少を引き起こした。マクロライドは免疫系をTh1経路からTh2経路に移行させ、好酸球性気道炎症を誘発する可能性がある。
- Tree-in-bud パターン 09/27/25
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Tree-in-bud（図1）は、胸部薄切CTで見られるパターンで、小葉中心性の気管支が拡張し、粘液、膿、または体液で満たされた状態が、芽吹いた樹木に似ている（図2）。通常、やや結節状の外観を呈する Tree-in-bud パターンは、一般的に肺末梢で最も顕著であり、大気道の異常と関連している。
正常な小葉細気管支（直径1mm以下）は、直径2mmを超える気管支しか描出できないCTスキャンでは確認できない。しかし、病変のある細気管支は確認できる。したがって、Tree-in-bud パターンは、細気管支腔内及び周囲の拡張、細気管支壁の肥厚、細気管支周囲の炎症、粘液、膿、体液による細気管支腔の閉塞、または腫瘍塞栓を伴う、細気管支内および周囲のさまざまな疾患を示唆するものである。Tree-in-budパターンは、感染症（細菌性、真菌性、ウイルス性、寄生虫性、結核）、先天性疾患（嚢胞性線維症、カルタゲナー症候群）、特発性疾患（閉塞性細気管支炎、汎細気管支炎）、異物の誤嚥または吸入、免疫異常、結合組織疾患、末梢肺血管疾患（腫瘍性肺塞栓症）など、様々な疾患のCT所見として認識されている。Tree-In-Bud Pattern （図1〜8）: American Journal of Roentgenology
感染症
細菌感染症
Tree-in-budパターンの典型的な原因は、一次感染後の結核である（図3A、３B）。これは一次感染患者の約5%に発症し、栄養失調や免疫抑制状態を伴って発症することが多い病態である。まれに、新たな菌による再感染を反映している場合もある。Tree-in-budパターンは、特に肺内に隣接する空洞性疾患を伴う場合、活動性で伝染性の疾患を示唆する。
最も一般的なCT所見は、小葉中心性結節と、分岐する線状および結節性陰影である。このTree-in-budパターンは、終末細気管支、呼吸細気管支、肺胞管の内外に乾酪壊死と肉芽腫性炎症が存在することによるもので、結核の気管支内拡散を反映している。その他の一般的な所見としては、空洞性結節、小葉性陰影、小葉間肥厚、気管支血管の変形などが挙げられる。胸水や、乾酪壊死による中心部低吸収を伴うリンパ節腫大も認められる。抗結核療法開始後、中心小葉陰影および分枝陰影のほとんどは5ヶ月以内に消失する。しかし、フォローアップCTでは、気管支血管の変形、線維化、肺気腫、気管支拡張症が増悪する。
非定型抗酸菌症は、上葉優位性はないものの、結核と鑑別できないパターンを示すことがある（図4A、4B）。これは Mycobacterium avium-intracellulare または M. avium complex でも見られ、特に免疫不全のHIV感染者で顕著である。黄色ブドウ球菌およびインフルエンザ菌による細気管支炎も、末梢性のTree-in-budパターンを呈することがある。真菌感染症
細気管支炎を引き起こす侵襲性気道アスペルギルス症は、好中球減少症患者およびAIDSによる免疫抑制状態にある患者に最も多く発症する。真菌菌糸は気道内腔にしばしば認められる。この疾患の他の臨床症状としては、気管支肺炎（気管支周囲に広がる硬化像）および気管気管支炎（気管支拡張症および気管または気管支の肥厚）があり、これらはしばしば両側性である。白血病患者において、Tree-in-budパターンに加えて、すりガラス陰影のハローを伴う硬化像が認められる場合は、侵襲性気道アスペルギルス症が疑われる。ウイルス感染
サイトメガロウイルス感染症は、典型的には免疫不全者に発症し、中心小葉性結節を伴う細気管支炎と気管支血管束の肥厚を引き起こし、いわゆるTree-in-budパターンを呈する。このパターンは、片側性または両側性で非対称に分布する斑状を呈し、すりガラス陰影や硬化像へと進行することがある。CT検査でハローサインを伴う境界不明瞭な結節が認められる場合もある。乳幼児では、RSウイルスに関連する気管支壁の肥厚と拡張によってTree-in-budパターンが最も一般的に引き起こされる。先天性疾患
嚢胞性線維症
嚢胞性線維症は、外分泌腺に影響を及ぼす常染色体劣性遺伝性疾患であり、唾液腺、汗腺、膵臓、大腸、精管、気管支系から異常な分泌物が生成される。気管支腔への塩化物輸送が阻害され、ナトリウムが過剰に再吸収されることで、粘稠で乾燥した粘液が生成され、粘液のクリアランスが低下し、最終的には小気道および大気道に粘液栓子が形成され、細菌感染を引き起こす。
慢性感染症および炎症反応は肺損傷を引き起こす。最も一般的なCT所見には、気管支壁の肥厚、気管支拡張症または細気管支拡張症、粘液栓、呼気時のエアー・トラッピングなどがある。多量の細気管支分泌物は、Tree-in-budパターンを呈することがあり、このパターンは疾患の初期段階では主に上葉に影響を及ぼす傾向がある。カルタゲナー症候群
カルタゲナー症候群は、繊毛運動異常症候群（ジスキネティック・コリアー症候群）の一つである。ジスキネティック・コリアー症候群は、繊毛の構造と機能における遺伝的異常により、粘液繊毛クリアランス異常と慢性感染症が生じる常染色体劣性遺伝疾患群である。臨床的三徴として、内臓逆位、副鼻腔炎、気管支拡張症が挙げられる。再発性気管支炎、肺炎、副鼻腔炎の症状は、しばしば小児期から発症する。男性では、不動精子や不妊症を伴うことがある。
カルタゲナー症候群の典型的な胸部CT所見には、両側性で基底部優位の気管支拡張症が認められる。気道損傷は小気道にまで及ぶ可能性があり、細気管支拡張症、エアー・トラッピング、そして小葉中心性陰影を引き起こし、Tree-in-bud patternを形成する。特発性疾患
閉塞性細気管支炎
閉塞性細気管支炎は、小気道壁の不可逆的な線維化により気道内腔が狭窄または閉塞し、慢性気道閉塞につながる疾患である。最も一般的な原因としては、感染症（ウイルス性、細菌性、マイコプラズマ）、有毒ガスの吸入、薬物療法（ペニシラミンまたは金）、膠原病（関節リウマチ）、慢性肺移植拒絶反応、慢性移植片対宿主病を伴う骨髄移植などが挙げられる。しかし実際には、閉塞性細気管支炎は特発性であることが多い。患者は通常、息切れと気道閉塞の所見を呈する。CT所見には、気管支壁の肥厚、中心性および末梢性の気管支拡張症、モザイク灌流、呼気CTスキャンにおけるエアートラッピング（最も感度の高い所見）などがある。気管支壁の内腔閉塞により生じた小葉中心性結節は、Tree-in-budパターンを形成する（図5）。びまん性汎細気管支炎
びまん性汎細気管支炎は、原因不明の進行性炎症性疾患であり、ほぼ日本と東アジアでのみ報告されている。リンパ球と形質細胞の貫壁浸潤を呈し、侵された細気管支の内腔は粘液と好中球で満たされる。罹患患者のほとんどは非喫煙者で、慢性副鼻腔炎を患っている。自然経過としては、進行性の呼吸不全から肺性心へと進行し、最終的には死に至る。粘液で満たされた壁の厚い細気管支とTree-in-budパターンに加え、結節、気管支拡張症、拡張した近位気管支を伴う大きな嚢胞性陰影、モザイク灌流またはエアートラッピングがみられることがある。異物の誤嚥または吸入
感染した口腔分泌物やその他の刺激物質が細気管支に誤嚥されると、慢性炎症反応を引き起こす可能性がある。素因としては、咽頭の構造異常、食道疾患（アカラシア、ツェンカー憩室、食道裂孔ヘルニアおよび逆流、食道癌）、神経学的欠陥、慢性疾患などが挙げられる。急性期には、広範な滲出性細気管支疾患を発症し、小葉中心性結節や、誤嚥物の分布特性としてTree-in-budパターンを呈することがある。有毒な煙霧やガスの吸入は肺障害を引き起こす可能性がある。急性期には肺胞毛細血管障害をきたし、続いて肺水腫、気管支炎、細気管支炎を呈し、無気肺や肺炎を合併することもある。慢性期には閉塞性細気管支炎を呈することがある。CT所見には、気管支壁肥厚、両側の硬化、気管支拡張症、Tree-in-budパターンなどがある（図6）。免疫疾患
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症は、喘息や嚢胞性線維症の患者によく見られる、アスペルギルス属真菌による気道定着に対する過剰免疫反応である。真菌は近位気管支で増殖し、IgE抗体およびIgG抗体産生の抗原刺激として作用する。炎症反応は気管支壁の損傷、中枢気管支拡張症、真菌と炎症細胞を含む粘液栓子の形成を引き起こし、上葉優位に出現する傾向があり、胸部X線写真で確認できる大気道閉塞の「finger-in-glove sign」を呈する。小気道が侵されると、Tree-in-budパターンが出現する（図7A、7B）。小気道疾患の間接的な徴候としては、呼気スキャンにおける肺の減衰のモザイクパターンとエアー・トラッピングがある。結合組織疾患
関節リウマチ
関節リウマチは女性に男性の2倍多く見られるが、関節外症状（肺疾患を含む）は男性に多く見られる。患者の約90%は血清リウマトイド因子陽性で、肺疾患または胸膜疾患を発症する前に関節炎の臨床所見を示す。最も一般的な胸部異常には、間質性肺炎および線維化、胸水または胸膜肥厚、壊死性結節、器質化肺炎、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎などがある。
小気道壁におけるリンパ間質浸潤（濾胞性細気管支炎）は、小葉中心性結節やTree-in-budパターンを引き起こすことがある（図8）。より広範なリンパ球浸潤は、リンパ性間質性肺炎（LIP）を伴う可能性があり、すりガラス陰影、硬化像、癌のリンパ管伝播を模倣する隔壁肥厚、および嚢胞性気腔を伴う。この病態は、患者の約3分の1で線維化へと進行する。シェーグレン症候群
シェーグレン症候群は、乾性角結膜炎、口腔乾燥症、および耳下腺の反復性腫脹という臨床的三徴から構成される。最も一般的な胸部症状は、リンパ性間質性肺炎（LIP）（関節リウマチよりも一般的）、濾胞性細気管支炎、間質性肺炎、器質化肺炎、気管支腺炎、および胸水の有無を問わず胸膜炎である。関節リウマチと同様に、小気道壁におけるリンパ間質浸潤は、Tree-in-budパターンを呈することがある。末梢肺血管疾患
肺は腫瘍塞栓症の好発部位であり、絨毛癌、および肝臓、乳房、腎臓、胃、前立腺の原発性悪性腫瘍が最も多くみられる。小葉中心動脈への腫瘍細胞の浸潤、またはまれに小肺動脈の広範囲にわたる線維細胞性内膜肥大（癌性動脈内膜炎）が、Tree-in-budパターンを呈することがある。罹患患者は、進行性の呼吸困難と咳嗽、低酸素症および肺高血圧症（肺血管抵抗の上昇による）の徴候を呈する。 - 喘息を悪くしたくなければ食物繊維をたくさん摂りなさい 09/25/25
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高繊維食の摂取は、成人における現在の喘息の有病率を低下させていました。また食物繊維摂取量を増やすと喘息症状（喘鳴、咳、痰）が軽減されることが示されています。特に女性と非ヒスパニック系白人成人でその傾向がはっきり出ていました。
さらに、高繊維食は、喘息に伴って罹患しやすい気管支炎（咳、痰、喘鳴）のオッズを低下させていました。果物や非デンプン性多糖類からの食物繊維の摂取量が多いと、咳や痰の生成が減少することがわかりました。高繊維の食事は抗炎症性食事で、低繊維の食事は炎症誘発性食事ということができます。炎症誘発性食餌（低繊維）の摂取量が多いと、喘鳴が生じやすくなり、表面的に活動性喘鳴がなくても呼吸機能検査で閉塞性換気障害が引き起こされやすいことが示されました。
喘息は気道の炎症性疾患であり、喘息のある成人では気道と血中の炎症マーカーであるCRP値が上昇することが示されています。食物繊維摂取量が多いほうが、炎症が軽減し、CRP値が低下し、食物繊維が喘息に対して保護効果を発揮することが示されました。高繊維食が、自然免疫の変化を引き起こし、CRP、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6などの炎症マーカーを低下させるのだろうと考えられています。
繊維の抗炎症効果を説明するために提案されているメカニズムは、腸内細菌叢による繊維の発酵後に形成される循環短鎖脂肪酸SCFAs（酢酸、プロピオン酸、酪酸など）の産生増加によります。短鎖脂肪酸SCFAsは遊離脂肪酸受容体（GPR 41およびGPR 43）の活性化および/またはエピジェネティック制御を介して、炎症刺激に対する肺の反応を減弱させることが示唆されています。高繊維食はSCFA産生レベルの上昇と炎症に対するより強い保護と関連していました。
- 小児喘息も腸内細菌叢しだい 09/23/25
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腸内細菌叢は約1000種の微生物から構成され、6～10の主要な門にまたがり、3000～5000種に及び、総質量は1～2kgである。主な門には、バクテロイデス門、フィルミクテス門、プロテオバクテリア門、放線菌門が含まれる。腸内細菌叢は、人体において、生物の発育や病原体に対する抵抗力など、様々な重要な機能を担っている。さらに重要な点として、腸内細菌叢は消化管と遠隔臓器の両方における免疫応答を調節することで、恒常的な健康の維持に極めて重要な役割を果たしている。
腸粘膜組織の免疫細胞は、体内の免疫システムの重要な構成要素であり、全免疫細胞の約80%を占めている。初期の発達過程において、これら免疫細胞は徐々に消化管に定着し、腸の健康に不可欠な安定した微生物生態系が構築されるのに重要な役割を担っている。逆に腸内細菌叢によって、健康な免疫の発達が促される。母体の腸内細菌叢の細胞と代謝物によって、胎児の胸腺と骨髄において免疫を制御する役割を果たすシステムの発達が促され、出生時に母親から伝播した細菌によって、乳児のTヘルパー（Th）細胞がTh2からTh1およびTh17免疫表現型優位へ移行させられると同時に、免疫制御系の発達が促されることで小児のアレルギー疾患や喘息への進展を抑えることに役立っている。
「腸肺軸“gut–lung axis”」とは、微生物の代謝と免疫機能を介して消化管と呼吸器系が複雑に絡み合い、制御し、相互に影響を与えることを指す。
乳児期の腸内細菌叢中のスピロヘータの量が多いと就学前小児喘息の発症率は低下し、クロストリジウム・ディフィシルの量が多いと生後3ヶ月以内に呼吸器疾患を発症しやすいことが観察されている。母乳栄養の乳児にプロバイオティクス株EVC001を投与すると、免疫調節分子ガレクチン-1がアップレギュレーションされ、Th2細胞およびTh17細胞への分極が阻害され、インターフェロンβ（IFN-β）の発現が誘導される。
腸内マイクロバイオームは生後3年間で大きく変化し、時間の経過とともに多様性が徐々に高まり、個人差が拡大し、マイクロバイオームの構成は成人と同様のプロファイルへと移行する。生後1年間の腸内マイクロバイオームの未熟な発達が喘息リスクを増大させる要因であることが示されている。
さらに、小児期のアトピーおよび喘息の発症は新生児期の腸内細菌叢の構成と関係している。ビフィドバクテリウム、アッカーマンシア、フェカリバクテリウムなどの善玉菌の相対的存在量が低く、同時にカンジダおよびロドトルラという真菌量が多く、糞便中炎症誘発性代謝物が豊富に含まれている場合、喘息を発症しやすいことが示されている。また腸内細菌叢中のホルデマネラ属の存在が喘息の潜在的な危険因子として特定されている。
喘息のある小児では酪酸産生細菌量が減少、かつクロストリジウム属が増加しており、便中のアミノ酸および酪酸レベルが減少していた。そして便中酪酸レベルの低下は、血清IgEとダニ特異的IgEレベルの上昇と関連していた。腸内細菌叢の乱れは、有益なプロバイオティクス種の減少と病原性細菌の増加をもたらすことで短鎖脂肪酸の産生を減少させ、それによってTh2型炎症を促進する。
- 長寿薬メトホルミンは成人喘息の治療に使われるようになるかもしれない 09/11/25
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糖尿病薬メトホルミンは、糖尿病でない人が飲んでも寿命を伸ばす作用が確立された長寿薬である。メトホルミンは、20年間で全死因死亡率を36％、その後10年間で27％、さらにその後14年間で20％の有意な相対リスク低下を示している。
糖尿病は、ヒストン修飾、DNAメチル化、非コードマイクロRNAなどのエピジェネティック変異によって持続する炎症誘発遺伝子を形成する。炎症誘発遺伝子の持続的な発現は持続的な低レベルの慢性炎症状態を引き起こす。それに対して、メトホルミンは、ヒストン修飾、DNAメチル化、およびマイクロRNAによる転写活性に作用し、同時に腸内細菌叢の変化を介して炎症老化に拮抗する。また、ミトコンドリア活性化、老化関連分泌表現型を持つ細胞に対するオートファジーとテロメア延長作用により、老化細胞によって引き起こされる慢性炎症に対する拮抗作用を有する。
マウスモデルにおいて、抗炎症作用を有するメトホルミンは、気道抵抗を変えることなく、肥満型喘息における非アレルギー性気道過敏性による炎症を軽減した。この知見は、メトホルミンが肥満型喘息の補助薬理療法となる可能性を示唆している。
さらに、メトホルミンはマウス気道の好酸球性炎症および気道のリモデリングを抑制し、酸化ストレスを抑制することも示されている。そして、ヒトにおける疫学的エビデンスが得られた。メトホルミンは喘息発作のリスクを30%低下させ、GLP-1受容体作動薬の追加投与は、さらに40%のリスク低下と関連していた。血糖コントロール、体重、喘息の表現型に関わらず、これらの関連性が認められた。メトホルミンは喘息発作の有意な低下と関連し、GLP-1受容体作動薬の追加投与は相乗的な相加効果と関連していることが示唆されている。
Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis
Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)
Legacy effect of intensive glycaemic control in type 2 diabetes—the UKPDS
10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes
Metformin: From diabetes to cancer to prolongation of life
Metformin Alleviates Airway Hyperresponsiveness in a Mouse Model of Diet-Induced Obesity
Metformin Counteracts the Deleterious Effects of Methylglyoxal on Ovalbumin-Induced Airway Eosinophilic Inflammation and Remodeling
Antidiabetic Medication and Asthma Attacks:JAMA Internal Medicine - 免疫老化と炎症老化による喘息老化 09/10/25
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人間の老化は、ゲノム不安定性、テロメアの崩壊、エピジェネティックな変化、タンパク質恒常性の欠陥、栄養感知の調節不全、ミトコンドリア機能不全、細胞老化、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化など、分子および細胞の異常により、生涯を通じて身体の完全性の包括的な低下をもたらす。こうした不可逆的な老化現象は、細胞機能障害、損傷に対する応答障害、細胞環境の変化として現れる。
生涯にわたって進行性の加齢に伴う免疫システムの劣化「免疫老化」は、自然免疫と獲得免疫の両面において進行し、貪食細胞を中心とした自然免疫応答の低下と獲得免疫応答の低下を引き起こし、感染症に対する感受性の高まりや感染症の重篤化、自己免疫疾患および加齢関連疾患の進行につながる。免疫老化を起こし疲弊した老化細胞は、慢性の低レベルの炎症を促進・持続させ、「炎症老化」と呼ばれる慢性の全身性無菌性炎症を促進する。この加齢に伴う慢性の低レベルの炎症が、フレイル、2型糖尿病、アルツハイマー病、関節リウマチ、加齢関連肺疾患など、加齢に伴う疾患の病因になっている。
呼吸器環境においても、肺実質および免疫系の加齢に伴う変化が生涯を通じて起きている。
老化した気管支上皮細胞は粘液繊毛機能およびムコイド産生を増加させ、これを悪化させ、感染および有害病原体に対する感受性を高める。
加齢に伴う免疫の変化は、病原体、真菌、ウイルス、汚染物質、損傷細胞、放棄された細胞片、老化細胞に由来する損傷関連分子パターンなど、様々な刺激によって促進される。免疫老化によって、樹状細胞の抗原提示能力の障害と自己抗原に対する反応亢進、好中球やマクロファージの病原体を貪食する作用の障害、NK細胞の機能低下、T細胞およびB細胞の老化、それらによる病原体の組織環境内への定着、TH17細胞の増加とTreg細胞の減少による炎症性メディエーター産生の増強と持続および老化関連分泌表現型の生成などが引き起こされる。免疫老化中の老化細胞は低レベルの炎症性サイトカインを産生する。炎症老化の結果蓄積した好酸球と好中球は協力して気道の炎症とリモデリングを促進し、肺機能のより深刻な低下を引き起こす。このように免疫老化は炎症老化（慢性の低レベルの炎症）・非2型炎症を進行させ、成人喘息および高齢者喘息の晩発性発症の一因となると同時に、炎症老化を伴う2型炎症は、不安定な喘息状態の進行につながっていく。肺実質の老化と炎症老化は、慢性閉塞性肺疾患や肺線維症などの加齢性肺疾患を引き起こす原因にもなる。Immunosenescence, Inflammaging, and Lung Senescence in Asthma in the Elderly: MDPI
- 非2型喘息の４分類 09/07/25
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非2型喘息における好中球性炎症を捉えるバイオマーカーとして、IL-6、メタロプロテアーゼ9（MMP9)、喀痰中の特定のマイクロRNAが候補に上がっているが、実臨床で使用可能で決定的なバイオマーカーは今のところ存在しない。そもそも、血中/喀痰中好中球が臨床的に重要な役割を果たしているのか、それとも局所的な炎症反応の副産物に過ぎないのかは依然として不明であり、好中球性炎症の所見は、同時進行する高用量コルチコステロイド療法、環境汚染やタバコの煙への曝露、あるいは併発する細菌感染など、様々な無関係な原因によって二次的に生じている結果である可能性がある。にも関わらず、2型喘息と非2型喘息に分けるアプローチは、2型炎症の比較的単純なバイオマーカーの存在と、2型サイトカインを標的として治療法が利用可能である現況において、実臨床上極めて有用な方法になる。
① 成人発症非アトピー性喘息
成人発症の非2型喘息は好酸球増多などの2型炎症マーカーを認めず、好中球性（喀痰中の好中球数が40～60%超）または少顆粒球性（喀痰中の好酸球数と好中球数がともに正常）の炎症と、コルチコステロイド療法への反応の欠如を特徴とする。この条件だけでは、経過および呼吸機能低下の予後については様々である。② 肥満関連喘息
肥満は喘息罹患率の重大な危険因子である。非アトピー性中年女性による肥満関連喘息では、肺機能が中等度に保たれているにもかかわらず、重度の症状を呈する。肥満喘息症候群では分子レベルでの非好酸球性炎症メカニズムが示唆されている。肥満はCD4細胞をTh1型へ分化させ、これがステロイド抵抗性喘息と関連している。Th17経路や自然免疫系リンパ球(ILC)を含む自然免疫応答も関与していることが示唆されている。また、より重症の喘息を有する一部の肥満患者において血漿中IL-6濃度が上昇していたのに対し、全ての肥満喘息患者において上昇していたわけではない。重症喘息を有する肥満関連喘息では、IL-17、IL-22、IL-6の好中球性炎症惹起性サイトカインが臨床的に重要である。③ 喫煙関連喘息
喫煙関連喘息は非2型好中球性、ステロイド抵抗性の表現型と考えられている。好中球とマクロファージの活性化を引き起こす酸化ストレスによるメカニズムが推定されている。喫煙はアレルゲンに対する感作のリスクも高め、総IgEを増加させ、「喘息-COPDオーバーラップ症候群（ACOS）」を引き起こす。この用語は、かなりの喫煙歴があり、その結果として気流閉塞があり、喘息の重複した特徴（気管支拡張薬の可逆性、好酸球増多、アトピー）も持ち合わせている患者を区別する。主要基準には、40歳以上で10パック・イヤー以上の喫煙歴を持つ患者における持続的な気流制限、および40歳未満での喘息発症があり、副次基準には、アトピーの既往、有意な気管支拡張薬の可逆性、および末梢血好酸球増多が含まれる。③ 超晩発性喘息
超晩発性喘息の診断における年齢のカットオフ値は、一部の研究では50歳以上、他の研究では65歳以上と定義されている。肺の老化は、弾性収縮力の低下や機械的な不利な状況による肺機能の低下を引き起こす。そうした正常な老化による影響に加えて、免疫老化が高齢喘息患者に重要な影響を及ぼしている。高齢喘息ではTh1およびTh17の炎症に続発して痰の好中球増加症が増加している。Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease
- 非2型喘息＝好中球性喘息 09/06/25
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2型に偏った気道炎症は、喘息患者全体の半数のみ、重症喘息患者の37%にしか認められない。非2型喘息は好酸球増多などの2型炎症マーカーが存在しないことが特徴である。非2型喘息は、好中球性（喀痰中の好中球数が40～60%超）または少顆粒球性（喀痰中の好酸球数と好中球数がともに正常）の炎症と、コルチコステロイド療法への反応の欠如を特徴とする。2型炎症が低い喘息では、Th1細胞および／またはTh17細胞の活性化が生じており、Th17/Treg細胞の不均衡が、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、および好中球性喘息において重要な役割を果たしている。
ただし、好中球性気道炎症が原因なのか結果なのかは未解決である。好中球の存在は高用量ステロイド治療による副産物であるかもしれないし、ステロイド療法によって2型炎症反応が検出閾値以下に隠蔽されているだけなのかもしれない。重症好中球性喘息は、非定型細菌による慢性感染症、肥満、喫煙、気管支平滑筋増殖異常と関連している。
好中球性気道炎症では、Th1偏向炎症が認められる。重症喘息患者の約50%において、インターフェロン-γ産生を特徴とするTh1細胞の活性化が認められている。インターフェロン-γの上昇は、気道抵抗の上昇、炎症性浸潤の増加、およびステロイド不応性と関連している。
非2型Th17高発現型喘息はステロイド依存性難治性喘息である。このような重症喘息の気管支壁ではTh17サイトカインであるIL-17が増加している。IL-17の活性化は好中球性炎症を引き起こし、好中球浸潤、喘息過敏性亢進、ステロイド抵抗性の原因になっている。さらにIL-17Aは気管支平滑筋細胞の増殖を促進することで気道狭窄と気管支壁へのコラーゲン沈着を促進し、固定性気流障害を引き起こす。気管支上皮細胞で産生されるIL-8は気管支壁への好中球動員を促進する。
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- 2型喘息はアトピー型遺伝子異常が原因 09/05/25
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好酸球性気道炎症は喘息において最も影響力のある病態の一つであり、2型喘息診断のゴールドスタンダード・バイオマーカーは誘発喀痰中の好酸球3％以上とされている。2型喘息は典型的には好酸球と関連しているが、好酸球の存在自体が病態形成に最も影響力がある病原性細胞型であるわけではなく、好酸球を除去しても2型喘息が治るわけではない。好酸球は2型喘息の表現マーカーに過ぎない。
2型喘息の典型である早発性アトピー型喘息は、アレルギーが原因ではなく、むしろ上皮形成に関与する遺伝子異常（皮膚や気管支壁という体を覆うバリアの組成になる線維形成経路を活性化する遺伝子の異常）が原因であることが全ゲノム関連研究(GWAS)などによって示されている。
呼吸器ウイルス（特にライノウイルス）は喘息増悪の最も一般的な誘因であるが、2型喘息はウイルス感染により特に増悪しやすい。最近の研究では、呼吸器ウイルス感染の状況下で、局所の自然抗ウイルス免疫応答の欠陥と同時に、Th2サイトカインの産生増加を伴うプロT2応答が亢進しやすいことが示されている。さらに、喘息患者では自然免疫（インターフェロンシグナル伝達経路）の欠陥や肺胞上皮細胞のインターフェロン産生不足が元々あるためウイルス感受性が高くなっている、つまり風邪ウイルスに罹患しやすい免疫学的欠陥が元々ある。アレルギー性喘息で上昇しているIgEはIgE/FcεR1という架橋を形成し、ウイルス誘導性の形質細胞様樹状細胞（pDC）におけるインターフェロン-α応答を阻害することが示されている。
さらに、重症喘息になる原因として、気道上皮におけるタイトジャンクションの形成に関与するカドヘリン関連ファミリーメンバー3（CDHR3）遺伝子の異常が示されている。ライノウイルスCは、細胞侵入の受容体として宿主上皮CDHR3に依存し、それによって既に脆弱な上皮バリアにおけるタイトジャンクションを減少させる。
さらに最近、慢性アレルギー性喘息の症状が、神経刺激因子と関連していることが注目されている。神経成長因子（NGF）の高発現により、好酸球の活性、アレルゲンを介した好酸球炎症、ひいては気道過敏性を増強することが示されている。
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- 2型喘息の３種類 09/05/25
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2型喘息には、①早発性アトピー性喘息、②遅発性好酸球性喘息、③アスピリン増悪性呼吸器疾患（AERD）の3つの型がある。
①早発性アトピー性喘息
早発性の別名「外因性」アレルギー性喘息は、典型的な喘息の表現型で、一般にイメージされている「小児喘息」のことである。この表現型の特徴は、総IgE値または特異的IgE値の上昇が認められることであり、アレルギー皮膚テスト陽性および血清特異的IgE値の上昇によって、②や③の2型非アトピー性喘息と区別される。②遅発性好酸球性喘息
成人発症の2型喘息患者の一部は、分子メカニズム不明のステロイド抵抗性好酸球性表現型を示す。気道2型炎症は、喘息患者の約半数において吸入ステロイド療法では改善せず、これらの患者は高齢で、固定性気流閉塞を伴い、発症早期からより重症な形をとりやすい。患者の大多数は、喘息発症に先行して鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎を併発する。一般的に、吸入／経口ステロイド治療に抵抗性の顕著な血中および喀痰中の好酸球増多を特徴とする。
アトピー所見は一般的に認められないが、2型自然免疫の亢進が特徴である。黄色ブドウ球菌エンテロトキシン（SE）特異的IgEの高発現とIL-5およびIgEの高値を示す慢性副鼻腔炎を伴う喘息型が典型的である。好酸球増多に加えて喀痰中好中球増多を呈することがあり、Th2/Th17相互作用が関与していることが示唆されている。③アスピリン増悪性呼吸器疾患（AERD）
上記の遅発性好酸球性喘息の一部に、COX-1阻害薬誘発性呼吸器反応を有するものがある。
プロスタグランジンE2（PGE2）発現の喪失とその受容体の恒常的な機能低下があるため、グループ2自然リンパ球（ILC2）、肥満細胞、および好酸球の活性化が抑制されにくい。そしてそれらの細胞の中で、5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）経路代謝が優先されるため、結果的に強力な気管支収縮因子であるロイコトリエンが恒常的に過剰産生される。アスピリンは強力なCOX-1/COX-2阻害剤であり、COX阻害は、アラキドン酸代謝をCOX経路から5-LOX経路へと移行させるため、気管支収縮因子であるロイコトリエンを異常産生させることになる。こうした脂質代謝異常の結果生まれるメディエーターによって、組織および血中に深刻な好酸球増多を引き起こす。最終的には、難治性鼻茸を伴う重篤な持続性上気道疾患および下気道疾患の形をとる。Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease
- 喘息の現在の分類法（2型喘息と非2型喘息）〜喘息は似て非なる喘息っぽい病態の集合体 09/04/25
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「喘息」という病名を聞いて一般に想起されるイメージは、ダニなどに対する特異的IgE（と過剰なTヘルパー細胞2型（Th2）反応）によって気道過敏性（咳）や気道閉塞（喘鳴）が引き起こされるという単一疾患のものである。しかし、例えば、乳幼児喘息と高齢者喘息だけをとってみても、喘鳴や咳など臨床症状が類似しているにも関わらず、同じ治療に対して全く異なる反応を示すことがしばしばあり、専門的には別々の病気と捉えられている。それは、細胞・分子レベルで異なる病態生理学的メカニズムが働いているからであり、現在、「喘息」は、若年性アトピー性喘息、肥満中年型喘息、高齢者喘息など複数の多様な型から成る集合を包括するアンブレラ診断名とされている。
30年以上前に、獲得免疫系の古典的なCD4+T細胞サブセット（Th1およびTh2サブポピュレーション）が発見されて以来、Th2細胞が好酸球性気道炎症の主な駆動因子であることが認識された結果、喘息はTh2高（好酸球性）とTh2低（非好酸球性）という2つの型に分けられた。しかし、近年、自然免疫系のグループ2自然リンパ球（ILC2）も気道における2型免疫応答の増強において重要な役割を果たしていることがわかってきて、自然免疫と獲得免疫が複雑に相互に関連していることがますます認識されている。Th2細胞とILC2は共に2型免疫の主要な制御因子であり、2型サイトカインの産生を誘導する。現在、Th2型炎症は2型炎症とも呼ばれている。このような免疫病態に基づいて、喘息は主に2型喘息と非2型喘息の2つに分けられるようになっている。
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- COPD、気管支拡張症の増悪は定着菌によるもの 09/02/25
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過去の研究および現在のガイドラインでは、COPD、気管支拡張症、慢性気管支炎の増悪は主にライノウイルス、メタニューモウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウイルスによって引き起こされ、細菌や大気汚染などの他の炎症原因がわずかに関与しているとされていた。
しかし、この研究では、緑膿菌またはインフルエンザ菌による慢性気道コロニー形成のあるCOPD集団において、増悪時にウイルス感染の証拠は見つからず、むしろ増悪時よりもベースライン時にウイルスが多く見つかった。さらに、増悪の57.7%つまり半数以上で症状悪化の原因となる新たな細菌またはウイルスが検出されなかった。これは、緑膿菌やインフルエンザ菌といった病原体による慢性気道コロニー形成が、増悪時に存在する炎症を引き起こし得ることを示唆している。緑膿菌やインフルエンザ菌による慢性コロニー形成は、炎症、免疫調節異常、酸化ストレスを引き起こすことが知られている。
研究対象のCOPDと気管支拡張症の患者の85％に緑膿菌が、45％にインフルエンザ菌が慢性気道コロニーを形成していた。他に、18％に肺炎球菌、13％にモラクセラ・カタラーリス、3％に黄色ブドウ球菌が定着菌としてコロニーを形成していた。このように慢性気道感染症のマイクロバイオーム。プロファイルは、多様性の低下と構成微生物の偏移が特徴である。（一方、健常者のマイクロバイオームでは、多様な細菌、主にプレボテラ属、ベイヨネラ属、および連鎖球菌属が少量存在する。）
COPDまたは気管支拡張症による慢性気管支炎の増悪のうち、新な細菌が19.8%に、新なウイルスが15.5%に、新たな細菌とウイルスの両方が7.0%に検出された。一方、57.7%つまり増悪の半数強からは新たな感染はなく、定着微生物またはその他の増悪原因に関連していた。
増悪患者のうち８割近くで緑膿菌が検出されたが、そのうち新規感染による検出は1％未満であり、ほとんどは定着菌による持続感染であった。黄色ブドウ球菌は増悪患者の3％で検出されたが、そのうち1/3は持続感染であった。肺炎球菌は増悪患者の20％で検出されたが、その半分が新規感染検出、半分は定着菌による持続感染であった。モラクセラ・カタラーリスは増悪患者の17％に検出されたが、新規感染検出分が10％、定着菌検出分が7％だった。インフルエンザ菌は増悪患者の1％で新規感染として検出され、増悪患者の46％で持続感染として検出された。
このように、緑膿菌またはインフルエンザ菌による慢性気道コロニー形成のある慢性気管支炎において、増悪の半数以上で症状悪化の原因となる新たな微生物が検出されなかった。新規細菌感染が示されたのは増悪の26.8% にすぎなかった。
ライノウイルス、パラインフルエンザ 3 型、コロナウイルス OC43 がいずれも対象の5％以下にベースラインウイルスとして検出され、インフルエンザ A 型、メタニューモウイルス、コロナウイルス HKU1、RS ウイルスが増悪時に検出されたが、インフルエンザA型以外は数％の検出率にすぎなかった。増悪の15.5%がこれら呼吸器ウイルスの検出と関連しているにすぎなかった。
これらのデータは、細菌定着を有するCOPDまたは気管支拡張症または慢性気管支炎患者が増悪を呈した場合、定着持続細菌感染に焦点を当てた治療が適切であることを示唆している。症例のほぼ3/4において増悪時点で新たな細菌は認められず、過去の検体に基づく治療が、大多数の増悪において有効である。
- 小児喘息関連中葉症候群 08/31/25
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中葉症候群（MLS）は、肺の中葉が縮小することで生じる長期的な無気肺を指す用語であり、中葉の慢性的な虚脱と気管支拡張を呈する肺の疾患です。右中葉と左舌下葉は、側副換気不良を起こしやすい解剖学的特徴を有するため慢性的な虚脱を起こしやすい部位です。患者は男性より女性に多く、女性は男性よりも発症年齢が高い。
中葉の反復性虚脱や肺炎から気管支拡張症に至るまで、様々な病理的臨床的病変が見られます。MLSは閉塞型と非閉塞型に分類されます。MLSのわかりやすい原因は、腫瘍またはリンパ節腫大による気管支気道への外因性圧迫や肉芽種性感染症による気管内病変による閉塞および鬱血により、慢性炎症、気管支拡張症、再発性肺炎および瘢痕形成を引き起こす閉塞型です。一方、MLSの大多数は非閉塞性型です。成人および小児において、右中葉気管支または左上葉舌部が損傷されていないにも関わらず再発性肺炎を呈し、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症を合併することがよくあります。
MLSは、胸痛、持続性咳嗽、多量の痰、喀血、呼吸困難、膿性痰、再発性肺炎の兆候など、複数の症状を呈することがあり、そのうち慢性咳嗽と痰が最も多く、喀血が最も少ない症状です。
小児では、特に喘息またはアトピーの既往歴を持つ患者に見られることが多く、急性喘息で入院した小児におけるMLSの発生率は5～10%とされています。この報告による右中葉症候群（MLS）の小児患者4名は、持続性湿性咳嗽、呼吸困難、および反復性喘息増悪の症状を呈していました。全例が閉塞型であり、喘息を合併し、粘液が気管支を閉塞していました。X線検査では右中葉症候群（MLS）に一致する所見が確認され、気管支鏡検査では右中葉気管支を閉塞する粘液栓子と浮腫性気道が明らかになりました。気管支拡張薬、抗生物質、およびコルチコステロイドによる治療により、症状は改善し、無気肺も消失しました。
MLS症候群の治療は、根本的な原因への対処に重点が置かれます。感染症が原因の場合は、感染症を効果的に治療するために抗生物質が処方されることがあります。気道を広げ、呼吸を改善するために気管支拡張薬が使用されることもあります。体位ドレナージ（肺からの粘液排出を促す体位をとる技術）は、気道の浄化を促進するために推奨される場合があります。右中葉切除術が行われることもあります。