糖尿病薬メトホルミンは、糖尿病でない人が飲んでも寿命を伸ばす作用が確立された長寿薬である。メトホルミンは、20年間で全死因死亡率を36％、その後10年間で27％、さらにその後14年間で20％の有意な相対リスク低下を示している。
糖尿病は、ヒストン修飾、DNAメチル化、非コードマイクロRNAなどのエピジェネティック変異によって持続する炎症誘発遺伝子を形成する。炎症誘発遺伝子の持続的な発現は持続的な低レベルの慢性炎症状態を引き起こす。それに対して、メトホルミンは、ヒストン修飾、DNAメチル化、およびマイクロRNAによる転写活性に作用し、同時に腸内細菌叢の変化を介して炎症老化に拮抗する。また、ミトコンドリア活性化、老化関連分泌表現型を持つ細胞に対するオートファジーとテロメア延長作用により、老化細胞によって引き起こされる慢性炎症に対する拮抗作用を有する。
マウスモデルにおいて、抗炎症作用を有するメトホルミンは、気道抵抗を変えることなく、肥満型喘息における非アレルギー性気道過敏性による炎症を軽減した。この知見は、メトホルミンが肥満型喘息の補助薬理療法となる可能性を示唆している。
さらに、メトホルミンはマウス気道の好酸球性炎症および気道のリモデリングを抑制し、酸化ストレスを抑制することも示されている。
そして、ヒトにおける疫学的エビデンスが得られた。メトホルミンは喘息発作のリスクを30%低下させ、GLP-1受容体作動薬の追加投与は、さらに40%のリスク低下と関連していた。血糖コントロール、体重、喘息の表現型に関わらず、これらの関連性が認められた。メトホルミンは喘息発作の有意な低下と関連し、GLP-1受容体作動薬の追加投与は相乗的な相加効果と関連していることが示唆されている。
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